从生物学机制到临床图景，从安全性沉淀到应用边界的持续延伸，贝丽菲尔正以其强大的产品特性，在医美与更广泛的医学领域中书写支架型再生材料的全新可能。

（转载自MOLY茉莉真香和Medactive）

文献原文

贝丽菲尔（Bellafill）作为再生生物材料的最新进展和未来方向：生物学机制、临床应用及安全性

文中提到的 Artefill 指 Bellafill 贝丽菲尔，如需引用，请标注文章出处：Li Nan, Fang Xia, Chenggang
Yi , Pengchao Guo.Recent advances and future directions in Bellafill as a regenerative biomaterial: Biological mechanisms, clinical applications, and safety.Journal of Cosmetic Dermatology.Forthcoming
2026.DOl:10.1111/jocd.70923.
Li Nan 1# , Fang Xia 1# , Chenggang Yi 1*, Pengchao Guo 2*
1浙江大学医学院附属第二医院整形外科，中国杭州，邮编 310009
2浙江大学医学院附属第二医院急诊科，中国杭州，邮编 310009
* 通讯作者：Pengchao Guo: 2515170@zju.edu.cn.
Chenggang Yi: yichg@163.com 

文章摘要
研究背景：贝丽菲尔是一种聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)微球-胶原蛋白复合物，被认定为支架型可
注射生物材料，而非短效填充剂。其 PMMA 微球能够与人体组织稳固融合，促进机体新生胶原、激活成纤维细胞、重塑细胞外基质，同时保持良好的长期生物相容性。
研究方法：本文通过综述梳理整合了从 PubMed 和 Web of Science 检索到的临床研究和转化
医学相关文献，以评价贝丽菲尔的生物学机制、安全性特征及不断扩展的临床应用。
研究结果：临床研究表明该产品对软组织填充塑形、真皮层组织萎缩及痤疮疤痕均具有一定疗效。
其在创面修复、组织重建领域中的新兴应用，进一步凸显了自身的组织再生潜能。
研究结论：当前研究证实贝丽菲尔已被定位为再生型注射制剂，已超越医美容量填充范畴，值得
在软组织再生领域开展进一步的研究。

关键词：贝丽菲尔（Bellafill）；聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)；可注射生物材料；软组织再生；胶原新生；支架型再生 

文章引言
由于成人结缔组织的内在再生能力有限，由衰老、创伤、炎症、感染或先天性疾病引起的软组织 缺损仍是持续的临床挑战。传统组织修复手段，包括手术移植和短效注射填充剂，主要侧重容积填补， 而无法实现原生组织结构和功能的恢复[1-3]。近年来，再生医学已转向生物材料介导的方法，主动调控 机体细胞活性，促进细胞外基质(ECM)重塑，实现长效组织融合修复而非短暂矫正改善[4, 5]。可注射生物材料已成为微创再生修复载体，能够提供组织力学支撑，同时激活人体自身修复机制[6]。然而，最广泛使用的可注射填充剂，特别是可生物降解材料，如玻尿酸等，仅可提供短期的塑形填充，且易被快速降解，需要重复干预且再生修复作用有限[7, 8]。这一局限性使人们对支架型可注射生物材料备受关注，这类材料可长期维持组织重塑，完成生理性组织替代修复。
贝丽菲尔是经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的皮肤填充剂，由悬浮在牛胶原载体中的聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)微球组成，已被广泛用于鼻唇沟和痤疮疤痕的长效美容矫正（图 1）。其独特的生物刺激作用（主要通过诱导新生胶原生成）已引起对其更广泛临床应用的关注[9, 10]。与短效填充剂不同，PMMA 微球可充当支架持续激活成纤维细胞活性、促进细胞外基质重塑，因此贝丽菲尔能够实现长效组织融合修复[11, 12]。其在医美领域中展现出的再生特性也促使对贝丽菲尔在不同治疗领域中的效用的初步研究。这类超适应症用法前景广阔，但在生物医学文献中仍未得到充分发掘。因此，本文通过综述梳理贝丽菲尔作为再生生物材料的现有临床应用研究，阐明其生物作用机制，评估临床转化应用潜力，并确定需要进一步探究的研究空白。

研究方法
本文采用叙述性文献综述方法，汇总近年来贝丽菲尔与聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）注射类生物材料相关的临床研究及转化医学研究证据。通过多个生物医学及学术文献数据库开展系统化文献检索，检索关键词包括：贝丽菲尔、PMMA、聚甲基丙烯酸甲酯、注射型生物材料、胶原新生、软组织再生。 纳入了与支架型组织重塑相关的原始临床研究、组织学研究、综述文献及生物材料转化研究。排除了非 PMMA 填充剂研究和缺乏临床或生物学相关性的报告。对文献进行了定性总结，从再生生物材料的角度强调了贝丽菲尔的材料特性、生物学机制和临床应用。

贝丽菲尔生物相容性和免疫反应
贝丽菲尔由悬浮在胶原基质中大小均匀的聚甲基丙烯酸甲酯 PMMA 微球组成，采用利多卡因配制，以提高手术舒适度。贝丽菲尔等 PMMA 填充剂能实现长期临床疗效，核心在于其经过精心设计的良好生物相容性和可调控机体免疫反应的特性[13, 14]。该设计的前沿性是规避了早期 PMMA 制剂易引发炎症、肉芽肿不良反应的弊端。贝丽菲尔的微球光滑、圆形且大小均匀(30-50 μm)，是为避免巨噬细胞吞噬而特意选择的粒径范围，巨噬细胞通常只会吞噬直径小于 10-15 μm 的颗粒（图 1）[15, 16]。 在注射到真皮或皮下组织后，人体组织会启动可控的急性免疫反应。中性粒细胞是第一反应者，在数小时至数天内浸润注射部位，其存在时间短，仅用于清除组织碎片。值得注意的是，研究表明，由于材料及其载体胶原的无菌、无免疫原性，贝丽菲尔注射后中性粒细胞聚集程度极低[16-18]。巨噬细胞随后到达并包裹微球。由于 PMMA 颗粒表面光滑且尺寸较大，巨噬细胞无法将其吞噬。巨噬细胞不会启动典型促炎反应，而是转化为调节型或伤口愈合修复表型（通常称为 M2 型极化）。该表型帮助组织重塑和纤维包裹形成，而不是诱发炎症或组织坏死（图 2）[19-21]。组织学评价证实不存在典型的炎症表现，如淋巴细胞浸润、组织坏死或活性降解等[19-22]。随着时间的推移，会发生异物型反应，这不是病理意义上的反应，而是稳定的组织融合过程。在一些微球表面可形成多核巨细胞，这是异物反应的典型特征[23]。然而，这种反应是有限的，还不会造成组织损伤。PMMA 微球逐渐被成纤维细胞、胶原纤维（尤其是 I 型和 III 型胶原）和新生毛细血管包裹，形成生物相容的血管化支架，反映正常结 缔组织的特征[11, 24]。这种包裹结构在材料的持久性和稳定性方面起着至关重要的作用。相较于含大小 不均小微粒的初代 PMMA 填充剂（如 Arteplast），贝丽菲尔优化后的微球结构，可有效防止微粒聚集移位、纤维包膜过度增生，从而减少结节、肉芽肿等并发症（表 1）[9, 15, 25]。
在组织学上，注射后约3个月，微球被包埋在致密胶原纤维网中，整个基质内遍布活性成纤维细胞与新生血管。6-12 个月，植入区域约由 80%宿主源性胶原组织和 20%聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）
微球构成 [26]。重要的是，形成的胶原蛋白并非无序堆积的瘢痕样组织团块，而是相容性良好的细胞外基质，可维持真皮结构的完整性和美观形态 [13]。长期随访证实，PMMA微球可保持结构完整、性质稳定，完全融合于结缔组织中，无慢性炎症、移位、再吸收迹象，且不会出现微球降解或全身扩散现 象 [27,28]。因这些特性，该材料不仅可用于医美容积填充，还适用于需长效软组织支撑和组织修复促生的场景，例如创面愈合、真皮萎缩改善、手术部位组织填充等。此外，PMMA 微球本身具备生物惰性，但其在组织内的物理占位可诱导力学传导效应，逐步激活局部细胞、完成组织微环境重塑。


贝丽菲尔临床应用
贝丽菲尔已被广泛用于医美塑形，尤其是治疗鼻唇沟和萎缩性痘疤修复，现有新的研究表明，其独特的材料特性和生物刺激作用还可将其应用扩展到临床治疗和组织再生领域[9]。这些超适应症用途仍处于初期探索阶段，但反映出人们对利用贝丽菲尔作为容量恢复填充剂的兴趣日益增长。

1 痤疮瘢痕和皮肤萎缩
萎缩性痤疮疤痕和真皮萎缩是慢性炎症诱导的真皮胶原和细胞外基质（ECM）降解的结果，导致永久性结构缺损和皮肤表面凹陷。尽管有多种治疗方法可用，但大多数现有干预措施侧重于临时性容积填充或表层换肤，诱导真皮再生的能力有限[29]。在此背景下，贝丽菲尔已成为一种再生作用治疗方案，因为其持久的聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）微球不再局限于单纯填充，还可刺激胶原重塑，逐步增厚真皮层，从而解决萎缩性瘢痕的潜在结构缺损。临床试验表明，即使在最初的牛胶原蛋白载体被再吸收后，这些效应仍可持续长达 5 年[11]。组织病理学分析证实，PMMA微球周围有致密的胶原包裹，炎性浸润极小。值得注意的是，胶原重塑作用超出直接注射部位，表明有更广泛的真皮重组作用，这是再生作用的典型特征。慢性炎症引起的皮肤萎缩患者可同样从这种生物刺激效应中获益，尽管对这些人群的专项研究仍然有限[11, 30]。Joseph 等人发现贝丽菲尔显著改善了中重度萎缩性面部痤疮瘢痕，治疗 6 个月的有效应答率为64.4%，而生理盐水对照组为 32。6%，患者满意度高，且无与治疗相关的严重不良事件，证实了其长期修复痘疤的临床疗效和安全性[10]。另一项研究报告称，贝丽菲尔对扩张性萎缩性痤疮瘢痕的全面治疗具有较高的临床疗效和患者满意度，治疗 4 个月和 7 个月时，>90%的受试者在痤疮瘢痕评分改善等级上≥1 级，且注射量极少，无严重相关的不良事件，印证了贝丽菲尔在面颊痤疮瘢痕的安全有效性[31]。此外，一项多中心随机双盲对照试验显示，贝丽菲尔可显著改善面部萎缩性痤疮瘢痕，治疗成功率为 64%，对照组仅为 33%，起效快，不良反应轻微且可自行消退，不同年龄、性别和肤色肤质（包括深色肤质）的疗效一致，进一步证实其用于痤疮瘢痕修复的有效性和短期安全性[32]。综上研究表明，贝丽菲尔通过持续的胶原蛋白重塑作用显著改善萎缩性痤疮瘢痕，具有一致的疗效和良好的安全性，证实其作为长效再生修复治疗的作用，而非临时填充剂。
2 伤面愈合与软组织再生 
伤面愈合是一个动态且调控严密的生物学过程，涉及止血、炎症、增殖和重塑四大阶段，旨在恢复组织完整性[33]。同时，软组织再生不仅重在创面闭合，更重在功能性细胞外基质（ECM）和血管结构的恢复。成纤维细胞活化、胶原沉积、血管生成和免疫调节都是有效修复的关键组成部分。若由于局部缺血、感染或全身性症状扰乱这些修复进程，便会导致常规疗法难以有效促进伤面愈合[34-35]。最近的再生修复手段结合了生物材料支架、生长因子和细胞疗法，以重建原生组织环境，促进内源性自愈能力[36]。贝丽菲尔用于伤口创面愈合和软组织再生是一种很有前景的超适应症用法，尤其是在涉及慢性伤口、术后凹陷和外伤或疾病所致软组织萎缩的病例中[10, 37]。初步病例报告和小范围临床表明，贝丽菲尔可作为支撑组织修复的结构支架， 其成分既能即刻提供力学支撑，还能促进成纤维细胞迁移、新生胶原和基质重塑。这种双重机制可有助于稳定伤口创面组织结构，促进组织融合，使贝丽菲尔成为复杂重建环境中的潜在有价值的辅助手段。最近的一份病例报告强调对于放化疗联合手术修复后形成的头皮慢性难愈创面可利用贝丽菲尔作为胶原载体，联合纯化外泌体产品(PEP)进行局部靶向治疗。基于贝丽菲尔外泌体疗法的应用，患者前额头皮创面完全愈合，颞顶部位创面愈合面积达 96%，且未出现任何治疗相关不良反应，充分印证贝丽菲尔作为一种有效修复支架在帮助顽固性创面实现再生愈合方面所具有的潜在作用[38]。
3 口周和眼周抗衰 
口周、眼周因衰老出现的软组织退行性改变通常表现为真皮层结构受损、细纹滋生、组织容积塌陷，所有这些可以通过生物刺激性填充剂部分解决[39, 40]。贝丽菲尔在此类部位抗衰效果尤为突出，这些区域需要的是结构加固，而不仅仅是进行表层充盈。微球诱导的力学张力可激活力学转导途径，刺激成纤维细胞增殖并促进真皮增厚，长期作用下能提升皮肤组织韧性与弹性，一些报告指出，其对肤色和肤质的改善范围远远超出了最初的注射治疗区域。此外，这些结果指向真正的真皮再生，表明贝丽菲尔可作为微创工具，逆转老年人或光损伤皮肤的局部萎缩变化，这些应用虽归属于医美项目，本质却具备组织再生修复作用[10]。 Lemperle 等人提出了贝丽菲尔一项全新超适应症用法，通过眼球后注射恢复与年龄相关的眼眶内体积损失来治疗老年性眼球内陷相关的溢泪症。该方式可复位后移眼球，恢复眼睑与结膜贴合状态，消除眼睛受风后流泪的诱因，快速改善顽固性迎风流泪症状；睑裂增宽约2 毫米，功能与外观改善效果可稳定维持 12 个月，影像学检查证实填充剂位置稳固不移位[41]。不同研究调查了非透明质酸填充剂用于中面部填充，报告贝丽菲尔实现了持久长效的颧部丰盈作用，患者和医生满意度高，前瞻性临床证据证明其疗效可稳定维持 12 个月，短期安全性良好。研究同时强调，因其具备长效促胶原增生特性，使用时需严格筛选适配人群、把控注射剂量，且需由经验丰富医师操作注射 [42,43]。另有临床病例报告证实，针对特发性咬肌发育不全引发的下面部不对称问题，贝丽菲尔可实现长效非手术矫正。一名拒绝手术的年轻患者，沿下颌缘分层次皮下注射贝丽菲尔后，面部不对称问题得到显著且持久改善，随访一年未出现近远期并发症，患者满意度高。该报告强调了对于短效填充剂效果有限、手术适配度低的人群，贝丽菲尔是一种长效容积塑形方案 [44]。一项研究发现，贝丽菲尔可持久改善鼻唇沟凹陷，注射后6个月至5年，面部皱纹评分始终保持稳定；而胶原类填充剂在注射后的第一年内便显示出疗效快速下降（见图 3）[45]。

贝丽菲尔安全性和长期效果
贝丽菲尔的独特之处在于其持久性和在软组织内的长期组织整合能力。虽然这些特性有助于其再生潜力，但也引起了对长期生物相容性、免疫反应和迟发性不良事件风险的合理担忧。目前的证据体系表明，贝丽菲尔的整体安全性良好，但在患者筛选、注射技术和术后监测方面保持谨慎仍然至关重要[10]。在一项为期 5 年的大型前瞻性安全性和满意度研究中，Cohen 等人对 1,000 多名接受贝丽菲尔进行鼻唇沟矫正的患者进行了随访，发现不良反应发生率较低。值得注意的是，大多数不良反应（包括肿块、结节或肿胀）均发生在注射后第一年，并且通常是局部、可处理和非全身性的[46]。除此之外，Paulucci 进行了一项综合研究，分析了 PMMA 填充剂和肉芽肿发生率，得出以下结论：贝丽菲尔的不良事件显著低于早期 PMMA 制剂（如爱贝芙和 Arteplast），后者杂质含量较高，微球粒径不均，贝丽菲尔严格的颗粒均一性和胶原蛋白载体可缓解这两个因素[47]。从免疫学角度来看，由于PMMA 的惰性以及高度纯化的牛胶原蛋白载体，贝丽菲尔表现出较低的免疫原性。尽管如此，仍偶有超敏反应的报告，尤其见于有牛胶原蛋白过敏史或自身免疫性疾病的患者，不过真正的过敏反应发生率仍极低[48]。Gold 等人发现贝丽菲尔在上市后 10 年内表现出强大的安全性和有效性特征，不良事件发生率极低。贝丽菲尔从早期 PMMA 填充剂（如 Arteplast 和爱贝芙）迭代而来，其微球均一性和纯化技术得到了显著改进，大大降低了并发症[15, 49]。此外，Solomon 等人发现贝丽菲尔在 212 例患者的 417 例手术中表现出较低的不良事件发生率(1.4%)，4 年临床随访期间未报告肉芽肿病例。研究观察到患者满意度较高，尤其是痤疮疤痕矫正(99%)和鼻整形修复(96%) [50]。一项前瞻性体内研究表明，在接受多种激光、强光和超声能量类治疗后，贝丽菲尔的结构仍保持完整，组织学层面未受影响，也未观察到异常组织反应或不良事件。这些结果证实了贝丽菲尔与能量类医美设备联合使用的安全性 [51]。然而，专家共识仍持续强调注射技术的重要性，特别是真皮深层或皮下注射、每次小体积注射以及避免注射过浅，减少可见的凹凸不平或结节。活动性炎症性皮肤病、不切实际的期望或自身免疫性疾病的患者被视为贝丽菲尔的相对禁忌人群[48]。 

贝丽菲尔未来展望 
尽管贝丽菲尔已获得大量长期临床经验的支持，但其作为支架型可注射生物材料的生物学行为为未来研究和临床转化提供了几个重要方向。从再生医学角度而言，仍需开展更多机制研究，阐明PMMA 诱导组织重塑的细胞与分子通路，重点包括成纤维细胞表型调控、巨噬细胞极化以及细胞外基质的长期重构[54]。先进的组织学分析与单细胞分析技术，有助于深入探究永久性微米级支架与宿主组织的长期相互作用机制。另一极具前景的研究方向，是将贝丽菲尔与生物活性疗法联合应用。富血小板血浆、生长因子递送、细胞分泌组等联合方案，有望在保留 PMMA 支架长期结构优势的同时，增强早期组织再生反应[55, 56]。这类复合应用方式可精准调控早期炎症、血管新生与基质沉积，进而拓宽其再生医学适应症，突破现有临床应用范围。从材料科学的角度来看，未来的创新可能侧重于下一代 PMMA 基可注射支架，包括表面改性微球、复合载体、控释系统，在不破坏材料稳定性的前提下调控宿主免疫与组织反应。这些进展可进一步优化生物相容性、空间组织整合和再生效率。临床层面，将适应症拓展至整形修复及创伤后软组织修复，是重要的临床转化方向。慢性组织容量缺失、基质降解、自身愈合能力差的病症，均可受益于支架带来的组织结构支撑与稳定作用。然而，这些应用需设计严谨的前瞻性研究，以明确适应症、安全性特征以及医美外观之外的疗效评价标准。 最后，应将长期影像模式和定量组织评估工具纳入未来的临床研究中，客观追踪组织重塑、胶原结构及生物力学性能的长期变化。这类研究数据至关重要，有助于将贝丽菲尔，从单纯的医美填充剂重新定位为再生医学生物材料而非美容填料。 

研究结论
贝丽菲尔是一种稳定的可注射支架材料，在适当使用时能够维持长期的软组织完整性。随着生物
材料设计与临床注射技术的不断发展，其应用价值已不再局限于医美塑形领域，值得在再生性软组织
修复重建方向开展进一步深入研究。

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